癌症传媒报导


肺癌靶向药物,“打靶”竞赛如此精彩

肺癌的治疗已经进入了“半个体化”阶段,其重要标志是,治疗肺癌的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。

根据中国癌症统计,中国2015年有73万人患上肺癌,其中约58.4万人為非小细胞肺癌个案。而在非小细胞肺癌患者中,16.47万为EGFR基因突变肺癌、3.27万为ALK基因突变肺癌、0.58万为BRAF基因突变肺癌 。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85%肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。

肺部组织一些分子生物标记 (如EGFR, ALK, KRAS, BRAF等基因突变) ,已经能在临床上帮助医护人员根据癌症患者个人特有的基因变异,选择最合适的治疗策略和针对性靶向药物,以提高癌症治疗效果。

什么是EGFR突变?

正常的EGFR(表皮生长因子受体)基因对控制多种细胞生长不可或缺,如果没有EGFR信号,皮肤受伤后就无法正常愈合。但EGFR作用都是短期的且受到严密控制,它在行使完功能后(比如促进伤口愈合),就会被关闭。就像官员级别越高越容易腐败一样,基因越重要就越容易被癌细胞利用,EGFR很容易中招,一旦产生突变,不能被关闭就会无休止地刺激细胞生长,最终导致癌症发生,乃至转移。

最新研究表明,1482个亚洲肺癌病人测序后,发现高达51.4%的亚洲非小细胞肺癌病人有EGFR突变,肺癌中EGFR突变的主流人群是:亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。换一个说法就是,亚裔比其它族裔的比例高,女性比男性比例高,中青年比老年比例高,不吸烟的比吸烟的比例高,非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。很奇怪,为什么中国不吸烟的中年妇女肺癌患者有这么高的EGFR突变率,目前也没有特别让人信服的解释,有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关。

什么是ALK突变?

ALK是一种间变性淋巴瘤激酶,平时在成年人肺部是沉默的,但由于种种原因, ALK会突变被激活,变成一个刺激肺部细胞生长的致癌基因。在中国人的肺癌中,大概有6.4%有ALK突变。有研究表明,ALK突变在不吸烟患者中比例也很多,大概10%~15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。如果想知道自己是否ALK突变,需要取肿瘤样品(比如手术切除样品或做穿刺活检)进行基因检测。中国的大型肿瘤医院都在和检测公司合作,开展各类ALK突变检测,检测的目的不是为了知道基因突变,而是指导使用不同的靶向药物。

吸烟者不是EGFR、ALK突变主流人群?

这是一个令人尴尬的问题,吸烟者肺癌中主要是KRAS突变,而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变,而后两者更突出,为什么还要强调禁烟?那这样说是否比较让吸烟者容易接受?“如果想在查出肺癌时比较好治,请不要吸烟。因为目前只有上述两种基因突变癌症有靶向药物可用。” 的确,在显微镜下,吸烟或者不吸烟者的肺癌样品都差不多,都是一堆不受控制的细胞在错误的时间,错误的地点生长。但通过基因测序就能发现其中的不同:吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍以上,不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18,最多的是22个,长期吸烟者的平均基因突变数是209,最多的一个吸烟病人高达1363。有人做了一个形象的比喻,正常细胞基因像是刚理理发时的头发整齐有序,不抽烟病人的肺癌细胞基因像一头乱发,抽烟病人的肺癌细胞就像被雷劈过头发。

肺癌有哪些靶向药物?

昨日,香港专科医护基金邀请英国皇家放射科学医学院院士、香港医学专科学院院士、临床肿瘤科专科医生陈亮祖,对现阶段肺癌精准治疗进展做了系统宣讲,从时间轴可以看出肺癌靶向药物研究和临床使用的进展。

在国际上,2008、2009年,吉非替尼被批准用于EGFR基因变异非小细胞肺癌 ;2011年克唑替尼批准用作ALK非小细胞肺癌治疗;2013年,厄洛替尼及阿法替尼批准用作晚期 EGFR基因突变非小细胞肺一线治疗 ;2014年色瑞替尼批准用于在克唑替尼治疗中恶化或无耐受之ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者。也就是说针对EGFR、ALK基因变异肺癌的靶向药物使用,越来越趋向“个性化”。

相关资料显示,EGFR突变第一代靶向药是易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)。易瑞沙在中国用得多,而特罗凯在美国用得多。进口易瑞沙和特罗凯都非常贵,按疗程每个月高达1万多人民币。因此中国在开发EGFR靶向药物。2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳(埃克替尼)在中国上市。

而病人一旦确认是ALK突变,克唑替尼(Crizotinib)是首选,它2011年在美国上市,2013年在中国上市。克唑替尼无恶化存活中位数是10.9个月,当患者出现抗药性,医生会為患者采用化疗,可延长无恶化存活期中位数1.6个月。陈亮祖医生表示:当患者对克唑替尼出现抗药性时,可采用二线靶向药物色瑞替尼(Ceritinib)。它的精准度很高,是肺癌患者的新希望。

色瑞替尼的分子结构与克唑替尼有很大的不同,阻断突变 ALK 蛋白质的能力,色瑞替尼比克唑替尼强效 20 倍。在接受过克唑替尼后,二线靶向药物色瑞替尼可延长无恶化存活期中位数5.4个月,若患者未曾接受过克唑替尼而直接选用色瑞替尼,无恶化存活中位数可达18.4个月。由此可见,对比化疗,靶向药物精准度相对强,更有效延长肺癌患者生命。不单是ALK基因突变肺癌,其他生物标记如EGFR和BRAF的基因突变肺癌也一样。

在世界上,诺华和罗氏是肺癌靶向药物的巨头,相关药物的研究也是这两家公司在赛跑。从目前已经公布的结果表明,针对克唑替尼抗性的ALK突变病人,诺华的Ceritinib和罗氏的Alectinib效果是类似的。目前辉瑞的第三代ALK抑制剂Lorlatinib也已经进入了2期临床试验。

据陈亮祖医生介绍,今年12月4日在奥地利维也纳举行的第17届世界肺癌大会(WCLC),也将会有更多的临床研究成果出现。

靶向药物有什么副作用?

常识告诉我们,只要是药物必然有副作用,对于肺癌患者来说,无论是化疗还是药物治疗,都死一个“两权相较取其轻”的策略,

靶向药是易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)这两种药的临床副作用主要是皮疹,腹泻和无食欲,但相对于化疗、放射治疗,其疗效更好,副作用也小得多。而克唑替尼出现抗药性时,可采用二线靶向药物色瑞替尼也有一定的副作用,如心律不正、肺炎、视力下降、腹泻、肝酵素高等等。

通过两张图片,可以看出,克唑替尼和色瑞替尼的副作用相对来说是可以接受的,更重要的是精准,起码不像以往的化疗、放射治疗的“宁可错杀一千”那样盲目。

普通人有无必要做EGFR、ALK检测?

如今不少人参加体检,如肺部X光检查等,一旦发现肺部结节都很紧张,怎么办?一般来说,医生会建议做紧密的医学观察,或做低剂量螺旋CT检查。至于普通人是否有必要做基因检测,陈亮祖医生并不建议。

据了解,目前大型医院和癌症专科医院都会有这些技术,一些基因公司也有,但各种各样的检测套餐价格不菲。但如果诊断出了肺癌,做基因检测就显得很有必要了,而检测的目的也主要是看属于哪种基因变异,以便选用相应的靶向药物。

资料显示,目前针对ALK重排的常用检测方法有3种:荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH),Ventana免疫组织化学法(Ventana-IHC)和基于聚合酶链反应(PCR)扩增基础上的技术。这三种方法都可以用于ALK阳性NSCLC的诊断。三种方法各有优缺点,当怀疑一种方法的可靠性时,可以采用另一种方法验证。考虑到临床实践的可操作性和患者的易接受性,“中国ALK阳性非小细胞肺癌专家诊断共识”推荐,在条件缺乏的地区可采用手动免疫组织化学法(手动-IHC)进行ALK阳性NSCLC患者的筛查,IHC检测阳性的患者必须接受FISH、PCR或Ventana IHC三种中的任何一种方法检测,以进一步确诊。

参考资料: 南方都市报